经济

<p>无论是蠕虫,人类还是蓝鲸,所有多细胞生命都以单细胞卵开始从这个孤立的细胞中出现了构建有机体所需的其他星系,每个新细胞在正确的时间在正确的地方发育与邻居协调开展精确的功能这一壮举是自然界中最引人注目的功能之一,尽管经过数十年的研究,但对生物学家的完整理解已经躲过了今天在线发表的三篇具有里程碑意义的研究成果哈佛大学医学院和哈佛大学的研究人员报告了他们如何系统地描述发育斑马鱼和青蛙胚胎的每一个细胞,以建立一个路线图,揭示一个细胞是如何构建一个完整的生物体</p><p>非洲爪蟾卵分裂由Enrique Amaya提供使用单细胞测序技术,研究小组在胚胎生命的最初24小时内追踪了个体细胞的命运</p><p>他们的分析揭示了全面的景观e,哪些基因被打开或关闭,以及何时,当胚胎细胞转变为新细胞状态和类型时,这些发现代表了在两个重要模式物种中产生不同细胞类型的遗传“配方”目录,并提供了前所未有的资源对于发育生物学和疾病的研究“通过单细胞测序,我们可以在一天的工作中概括数十年来对细胞在生命早期阶段做出的决策的艰苦研究,”系统助理教授助理教授Allon Klein说</p><p>三个科学研究中的两个的生物学和共同作者生物医学,这些生物如何发展的基线资源与为其基因组提供基线资源一样重要,研究人员说:“通过我们开发的方法,我们正在绘制图表我们认为发展生物学的未来将转变为定量的,大数据驱动的科学,“Klein说除了sheddin哈佛大学分子与细胞生物学Leo Erikson生命科学教授亚历山大·希尔(Alexander Schier)及其相应的作者亚历山大·希尔(Alexander Schier)表示,在生命的早期阶段,这项工作可以为大量疾病的新认识打开大门</p><p>第三项研究“我们预见到细胞随时间改变基因表达的任何复杂的生物学过程都可以用这种方法重建,”Schier说“不仅是胚胎的发育,还有癌症或脑退化的发展”一次一个正在发育的胚胎中的细胞携带有机体完整基因组的副本就像建筑工人在铺设建筑物的基础时仅使用蓝图的相关部分一样,细胞必须在适当的时间表达必要的基因以使胚胎正确发育</p><p>研究,Klein与合着者Marc Kirschner,HMS John Franklin Enders大学系统生物学教授,Sean Megason,HM合作S系统生物学副教授和同事分析了斑马鱼和西爪蟾青蛙(Xenopus tropicalis)胚胎中的这一过程,这两种胚胎是生物学中研究最充分的两种模型物种</p><p>研究人员利用了单细胞InDrops的力量由Klein,Kirschner及其同事在HMS开发的测序技术,从胚胎的每个细胞中一次一个地捕获基因表达数据</p><p>团队在24小时内在两个物种的多个时间点共同分析了超过200,000个细胞</p><p>作为胚胎发育的基本上每个细胞的谱系,以及标记新细胞状态和类型的基因表达事件的精确序列,团队开发了新的实验和计算技术,包括引入人工DNA条形码来跟踪谱系关系在细胞之间,称为TracerSeq“了解生物体是如何制造的,需要知道哪些基因被打开或关闭,因为细胞会做出命运决定s,而不仅仅是基因组的静态序列,“Megason说”这是第一种技术方法,它使我们能够系统地和定量地解决这个问题“在由Schier共同领导的研究中,研究团队使用了Drop-Seq - 由HMS研究人员和麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所开发的单细胞测序技术 - 以高时间分辨率研究斑马鱼胚胎超过12小时 与Broad的核心成员Aviv Regev合作,该团队通过他们命名为URD的计算方法重建了细胞轨迹,之后,北欧神话人物决定所有命运Schier及其同事分析超过38,000个细胞,并开​​发了细胞“家族树” “这揭示了25种细胞类型的基因表达如何随着它们的专业化而发生变化通过将这些数据与空间推断相结合,该团队还能够重建早期斑马鱼胚胎中各种细胞类型的空间起源成功</p><p>在这两个物种中,研究小组的研究结果反映了之前对胚胎发育进展的了解,这一结果强调了新方法的力量但是这一分析在揭示从早期祖先或“通才”细胞中获取细胞的级联事件中是前所未有的</p><p> “向具有狭义功能的更专业化国家发表声明探索细节,如稀有细胞类型和亚型,以及将新的和高度特异性的基因表达模式与不同的细胞谱系联系起来在一些情况下,他们发现细胞类型的出现远远早于以前的思考</p><p>科学家们正在努力回答有关人体疾病,这些数据可能有力地阐明在再生医学中,例如,研究人员几十年来一直致力于将干细胞用于特定的命运,目的是用功能性细胞取代有缺陷的细胞,组织或器官新近收集的有关细胞序列的详细信息</p><p>基因表达的变化促使特定细胞类型的出现可以进一步推动这些努力“有了这些数据集,如果有人想要制造特定的细胞类型,他们现在可以获得这些细胞在胚胎中形成的步骤的配方, “克莱因说:”从某种意义上说,我们已经为复杂的分化过程实际建立了金标准参考胚胎的进展,并为如何系统地重建这些类型的过程树立榜样“当与生物学探究中的核心概念之一结合 - 破坏系统以研究发生的事情的想法 - 单细胞测序可以产生难以洞察的见解Klein说,作为原理的证明,Klein,Megason及其同事使用CRISPR / Cas9基因编辑系统创建了具有突变形式chordin的斑马鱼,这是一种参与确定发育中的前后方向的基因</p><p>胚胎Schier及其同事采用了类似的方法,通过对斑马鱼进行分析,在不同的模式基因突变中称为单眼针头</p><p>当用单细胞测序分析时,研究小组证实了先前已知的chordin和单眼针头突变体的描述,并且可以详细描述或甚至预测这些突变对整个胚胎发育中的细胞和新生组织的影响出乎意料地,这些组独立结果发现,在单细胞水平上,基因表达在突变体和野生型中是相同的,尽管失去了必需的信号通路</p><p>然而,不同细胞类型的比例发生了变化“这项工作只有通过最近的技术才能实现</p><p>让我们分析成千上万个细胞中的基因表达,“Schier说”现在规模要大得多,这样我们就可以重建胚胎发育过程中几乎所有细胞和所有基因的轨迹</p><p>这几乎就像从看到几颗恒星到看到整个宇宙“胚胎发育的新观点,显示随着时间的推移,相关性组织的50,000多个细胞蓝色中心是生命的开始向外辐射,出现专门的细胞类型图像:Wagner等人重新定义研究团队也展示了这些数据如何可以开采以解决生物学中长期存在的基本问题当Klein,Kirschner,Megason及其同事比较ze之间的细胞状态景观时bra鱼和青蛙胚胎,他们观察到大多数相似之处但他们的分析也揭示了许多惊喜</p><p>一个这样的观察结果是,在一个物种中标记细胞状态的基因通常是其他物种中相同细胞状态的不良标记</p><p>在一些情况下,他们发现基因的DNA序列 - 以及它编码的蛋白质的结构 - 在物种之间几乎相同,但具有非常不同的表达模式 “这让我们感到震惊,因为它违背了我们对发展和生物学的所有直觉,”克莱因说:“这是一个非常不舒服的观察结果它直接挑战了我们对某种'细胞类型'意味着什么的想法”</p><p>研究人员假设,以前没有发现这些差异,计算分析是以一种与人类如何根本不同的方式“关注”数据“我认为这反映了一定程度的确认偏差当科学家发现物种之间保守的东西时,他们庆祝它作为一个标记,“Megason说”但通常,忽略所有其他非保守特征定量数据帮助我们克服这些偏见中的一些“在另一个惊人的发现中,团队观察到细胞分化成不同类型的过程 - 这是通常被认为发生在树状结构中,其中不同的细胞类型从共同的祖先细胞分支 - 也可以形成“环”作为分支例如,神经嵴 - 一组产生不同组织类型的细胞,包括平滑肌,某些神经元和颅面骨 - 最初来自神经和皮肤前体,但众所周知产生几乎看起来像细胞的细胞</p><p>与骨骼和软骨前体相同新的结果表明,在其他情况下可能会出现类似的环路</p><p>同一状态的细胞可能具有非常不同的发育历史,这表明我们对发展作为“树”的等级观点过于简化,Klein说全部三个团队还确定了某种中间“决策”状态下存在的某些细胞群Schier及其同事发现,在某些关键的发育分支点,细胞似乎沿着一条发展轨迹走下去,但随后又将其命运改为另一个克莱因, Megason,Kirschner及其同事做了一个相关的观察,即在发育早期,一些细胞激活了两个不同的细胞发育计划尽管这些中间细胞最终会采用单一的身份,但这些发现增加了细胞如何发展其命运的图景,并暗示可能存在超出基因参与指导的因素“对于多系细胞,我们必须开始怀疑它们是否是最终的命运是由一些选择性的力量或与环境的互动决定的,而不仅仅是遗传程序,“Kirschner说,未来的基础新生成的数据集以及作为这些研究的一部分而开发的新工具和技术为广泛的基础奠定了基础根据作者的说法,未来探索的发展生物学家可以收集更多更高质量的数据,及时跟踪胚胎,并进行任意数量的扰动实验,所有这些都有助于提高对生物学基本规则的理解</p><p>疾病这些资源也可以作为协作和互动的焦点大多数实验室没有充分利用所有数据和信息所需的专业知识,作者指出“我认为这些研究正在创造一种真实的社区意识,研究人员以一种令人讨厌的方式提出问题并相互交流</p><p>在早期的胚胎学研究中,“Kirschner说,这三项研究,Schier说,是科学界如何处理互补问题以回答生物学中的重要问题的一个例子”我们的团队经常接触,而不是竞争</p><p>过去两年并协调了我们研究的发表,“他说”这三篇论文的互补性非常好 - 每篇论文都突出了这些复杂数据集可以生成,分析和解释的不同方式“下一个概念上的飞跃,团队建议,将更好地了解细胞命运的决定是什么“现在,我们有一个路线图,但它没有告诉我们这些迹象是什么,”Megason他说:“我们需要做的是找出将细胞引向某些道路的信号,以及允许细胞做出这些决定的内部机制”无论未来如何,这些数据集都将留下他们的印记“工作之美对于一个有机体来说就是这样,“克莱因说”十年,20年后,我们仍然可以确定斑马鱼和青蛙将按照相同的模式发展“所有三个研究小组都提供了他们的数据集和工具作为互动,可浏览的在线资源 对于Klein及其同事:斑马鱼和非洲爪蟾对于Schier及其同事:斑马鱼和URD出版物: